重 Cell：揭示阿尔兹海默病新机制，神经“清洁工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默小儿（AD）的断定至今已过去了一个多世纪，但仍然是一个不能预防，外科手术或皮肤病的性疾小儿。基因组及环境被并不认为是造成了该小儿的重要因素。其中但会，髓系钙离子2中但会解读触发激素（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默小儿密切相关的基因组。近日，亚利桑那大学医学院的一项新深入研究证明，TREM2的高高风险基因突变但会所致中枢大脑系统中但会的免疫钙离子——小结缔组织钙离子动能亏损。当这些钙离子在动能侵吞情况下指导时，它们不能有效地清洗抗原褐的积累，因而不能保护措施小脑免受抗原褐的损坏。β-淀粉样抗原是一种液体抗原，它是小脑在行使但会新功能时造成的一种过氧化氢。如果这些抗原质未能被迅速清洗，聚集演化成黑褐，它就但会损坏附近的小脑。β-淀粉样抗原黑褐是阿尔茨海默小儿的主要机械特征之一。Marco Colonna博士说，“每个人都有一些抗原褐，但这些小结缔组织钙离子的娱乐活动能因素黑褐对小脑的损坏程度。”如果小胶钙离子新功能障碍，中枢大脑系统就但会较慢大脑退化的处理过程。如果这些钙离子新功能不够庞大，中枢大脑系统就可以延迟这个处理过程。”这项深入研究结果证明，如果能让小结缔组织钙离子保持动能常年，那么我们就能够下降大脑损坏，预先阻止老年痴呆症身病变经历认知衰退。截图举例：Cell动能侵吞的小结缔组织钙离子自噬被激活小结缔组织钙离子是中枢大脑系统中但会的清洁工，它们狂暴并破坏遇害的钙离子，微生物和化学键坑洞。Colonna和他的同事之前的深入研究已经证明，但会的小结缔组织钙离子能够进逼抗原褐，应对损坏区域。然而，考虑到TREM2的肠道的小结缔组织钙离子不能完成这些新功能，它们但会任由抗原褐不够广泛地扩散并损坏小脑。为了确并不认为何空投某种TREM2基因突变的小结缔组织钙离子不能完成自己的职责，Colonna、博士后深入研究职员Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及同事们构建了易造成淀粉样褐和敲除TREM2的肠道。当深入研究职员在显微镜下辨别小结缔组织钙离子时，他们断定这些钙离子内造成了大量的自噬苞泡（autophagic vesicles），这些自噬以致于密切关系的小结缔组织钙离子正在消化自身的抗原质。结合乙酰组学和RNAPCR，深入研究职员断定这种以致于自噬与mTOR波形自营缺陷有关，而mTOR波形自营能因素ATP水平和乙酰途径，这意味着小结缔组织钙离子的动能存量将但会耗尽。接下来，深入研究职员辨别了空投了高高风险TREM2基因突变的老年痴呆症身病变死因的小结缔组织钙离子。这些钙离子的自噬系统同样被极度激活。在AD仿真肠道（5XFAD）中但会，局限性TREM2但会使自噬以致于密切关系。截图举例：Cell为小结缔组织钙离子供能，维持其狂暴新功能深入研究职员推测，如果TREM2考虑到所致了动能匮乏，那么为小结缔组织钙离子发放额外的动能毫无疑问能但会维持它们的指导战斗能力。深入研究职员用一种动能丰富的阴离子——Cyclocreatine执行肠道小结缔组织钙离子，果然断定这些小结缔组织钙离子再次进逼了淀粉样抗原黑褐。为了验证这种阴离子是不是能下降通过辨别中枢大脑系统的损坏，深入研究职员给敲除TREM2的肠道放生了6个月的Cyclocreatine或治疗法。结果断定，在放生Cyclocreatine的肠道的中枢大脑系统中但会，小结缔组织钙离子进逼抗原褐，小脑损坏显著下降。Ulland说：“如果你补充小结缔组织钙离子的乙酰战斗能力，你可以下降很多损坏。这证明，小结缔组织钙离子必须状态良好才能执行这些对小脑的威胁。”动能补充（+cyclocr）可以保护措施Trem敲除的AD仿真肠道的小脑。（浅蓝色：淀粉样抗原褐。蓝色：小结缔组织钙离子）截图举例：Cell寻找带有相同Cyclocreatine新功能的物质Cyclocreatine和它的相同物肌酸（creatine）被作为正餐摄入出售来增肌。然而，这些阴离子与心脏小儿、肾脏性疾小儿和乙酰缺陷有关。深入研究职员已经开始评估其他能够反对动能乙酰，同时又没有Cyclocreatine副作用的阴离子。Colonna说:“我们强烈反对去百货公司为你的父母或祖母购买Cyclocreatine。服用Cyclocreatine，特别是长期服用，但会有甚为严重的高风险。”TREM2是小结缔组织钙离子上的一种表面激素，它的基因突变减小了身患老年痴呆症的高风险，这证明新功能齐全的小结缔组织钙离子在中枢大脑系统抵御性疾小儿的战斗能力中但会起着重要作用。Colonna说:“我们正在试图确认能否让小结缔组织钙离子过以致于密切关系从而使它们的新功能比但会情况下不够庞大。如果只能维持但会新功能，那么小结缔组织钙离子外科手术只但会对那些小结缔组织钙离子存在缺陷的人有用。但是如果能使小结缔组织钙离子极度密切关系，这种疗法毫无疑问对每个人都有用。这是一种有趣的可能。原始出处：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell